Revestive®

Indikation

Revestive® (Teduglutid) wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit Kurzdarmsyndrom (KDS). Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.1 Revestive® ist das erste und bis jetzt einzige in der EU zugelassene Medikament zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom (KDS).2

Wirkmechanismus

Revestive® ist ein Analogon des Hormons Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2).1 GLP-2 wirkt auf die Zellen der Dünndarmschleimhaut proliferativ. Dadurch vergrößern sich die Zotten und die Krypten vertiefen sich. Darüber hinaus verstärkt GLP-2 die intestinale Durchblutung und hemmt die Magensäure-Sekretion sowie die Darmaktivität.3

Infolge dieser Effekte vergrößert sich die resorptive Kapazität des Dünndarms für Flüssigkeit und Nährstoffe.

Bei einem KDS reicht das körpereigene GLP-2, das von den intestinalen L-Zellen im Ileum und Kolon sezerniert wird, nicht aus, da größere Teile des Ileums und/oder Kolons fehlen.4  

Revestive® ahmt natürlich vorkommendes GLP-2 nach. Dadurch kann sich der Bedarf an parenteraler Ernährung (PE) signifikant verringern.5

Therapie mit Revestive®

Voraussetzungen für Revestive®

Nach einer Dünndarmresektion durchläuft der Darm zunächst eine Phase der Hypersekretion, gefolgt von einer Phase der Adaptation. Diese kann sich über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren erstrecken.6 Vor Therapiebeginn sollte sich der Zustand des Patienten stabilisiert haben und die intravenöse Flüssigkeits- und Nahrungszufuhr optimiert werden.1

Die Entwicklung von malignen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts müssen im Vorfeld ausgeschlossen sein. Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte in den vergangenen fünf Jahren, einschließlich Krebserkrankungen des hepatobiliären Systems, dürfen nicht mit Revestive® behandelt werden.1

Liegen Dickdarmpolypen vor sollte zu Beginn der Behandlung eine Koloskopie zur Entfernung der Polypen durchgeführt werden. Während der ersten zwei Behandlungsjahre empfehlen sich jährliche Nachfolgekoloskopien (oder äquivalente Bildgebungsverfahren), die danach mindestens alle fünf Jahre wiederholt werden sollten. Im Fall einer malignen Entartung muss die Revestive®-Therapie beendet werden.1

Eine Checkliste für die Voraussetzungen einer Revestive®-Therapie finden Sie in der Broschüre „Informationen zur Behandlung mit Revestive® (Teduglutid)“ am Ende der Seite unter „Materialien“

Die empfohlene Dosis für Revestive® beträgt 0,05 mg/kg Körpergewicht, die als subkutane Injektion einmal täglich verabreicht wird.1

Zubereitung1

  • Herstellung der Injektionslösung, indem die Fertigspritze mit dem Spritzenkolben und einer Rekonstitutionsnadel verbunden wird
  • Auflösung des Pulvers in der Durchstechflasche, indem das gesamte Lösungsmittel aus der Fertigspritze zugegeben wird
  • Durchstechflasche nicht schütteln, sie kann aber zwischen den Handflächen gerollt oder vorsichtig einmal umgedreht werden
  • Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der Flüssigkeit gebildet hat, kann die Lösung in eine 1-ml-Injektionsspritze mit einer Skalierung von 0,02 ml oder kleiner aufgezogen werden
  • Die rekonstituierte Revestive®-Lösung sollte möglichst sofort verwendet werden

Verabreichung1

  • Revestive® wird subkutan im Abdominalbereich injiziert 
  • Die Injektionsstelle sollten zwischen allen vier abdominalen Quadranten abgewechselt werden
  • Wenn Schmerzen, narbiges oder verhärtetes Gewebe eine Injektion im Abdomen verhindern, eignet sich auch der Oberschenkel als Injektionsstelle
  • Revestive® darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden
  • Anfangs sollte ein Arzt oder eine medizinische Fachkraft die Injektionen anleiten und begleiten
     
  • Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
  • Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung benötigen ebenfalls keine Dosisanpassung. Bei einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) oder einem terminalen Nierenversagen sollte die tägliche Dosis halbiert werden.
  • Bei einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung ist – basierend auf einer klinischen Studie an Patienten im Child-Pugh-Stadium B – eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Klinische Studien zu einer Revestive®-Therapie bei schwerer Leberfunktionsstörung liegen bislang nicht vor.
     
  • Durch eine Verbesserung der Resorptionskapazität des Dünndarms unter Revestive® können auch Arzneimittel besser resorbiert werden
  • Erhält der Patient eine orale Begleitmedikation, die eine Dosistitration erfordert oder einen engen therapeutischen Bereich hat, sollte dies sorgfältig überwacht und ggf. angepasst werden
  • Revestive® hat im Allgemeinen ein beherrschbares Sicherheitsprofil1
  • Die in zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien über 24 Wochen am häufigsten genannten Nebenwirkungen waren abdominelle Schmerzen und Blähungen (49 %), gefolgt von Atemwegsinfektionen (28 %), Übelkeit (27 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (21 %). Die Letztgenannten kamen in den Placebo-Gruppen jedoch genauso häufig vor wie bei den Revestive®-Patienten.5,7
Überblick Sicherheit Revestive
  • Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 26 % der KDS-DV-Patienten auf, die mit Revestive® behandelt wurden, im Vergleich zu 5 % der Patienten unter Placebo.1
  • Die Mehrzahl der Reaktionen war mäßig ausgeprägt und keines der Ereignisse führte zum Absetzten des Medikaments1
     

Erfolgsparameter der Therapie

Das Therapieziel unter Revestive® ist eine Reduktion des parenteralen Infusionsvolumens und Tage ohne parenterale Ernährung (PE) zu gewinnen.6 Für die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten spielen auch andere Faktoren eine Rolle als die rein quantitative Menge der PE.8
Weitere Parameter, die sich unter einer Revestive®-Therapie verbessern können:7,9

  • eine erhöhte Urinproduktion, die wiederum ein Indikator für eine erhöhte intestinale Flüssigkeitsabsorption ist
  • eine erhöhte Transitzeit, die ebenfalls zu erhöhter Flüssigkeitsresorption und damit zu einer Verringerung von Durchfällen oder Stoma-Output führen kann
  • ein Anstieg des Körpergewichts bzw. BMIs bei untergewichtigen Patienten
  • eine Erhöhung des Plasma-Citrullins, eines sensitiven Markers für die Enterozytenmenge und -funktion
  • eine bioptisch gesicherte Steigerung der Zottenlänge und Kryptentiefe im Dünndarm
     

Beurteilung des Therapieerfolgs

Etwa 6 Monate nach Beginn der Revestive®-Therapie sollte der Behandlungseffekt erstmalig beurteilt werden. Tritt innerhalb von 12 Monaten nach Therapiebeginn insgesamt keine Besserung ein, ist zu entscheiden, ob ein Weiterführen der Therapie sinnvoll ist.1 Es ist wichtig festzustellen, ob der quantitative PE-Bedarf zurückgegangen ist. Eventuell lassen sich dadurch auch PE-freie Tage bzw. Nächte gewinnen, was für die Patienten ein hoher Zugewinn an Lebensqualität sein kann.8 Daneben gibt es eine Reihe weiterer Fragen, die der behandelnde Arzt und der Patient gemeinsam beantworten sollten:

  • Hat sich die Frequenz der Durchfälle verringert oder die Konsistenz verfestigt?
  • Hat sich die ausgeschiedene Urinmenge bei unveränderter Flüssigkeitszufuhr erhöht (subjektiv oder verifiziert durch Sammelurin)?
  • Hat der Patient an Körpergewicht zugenommen?
  • Hat sich die psychische Stabilität des Patienten verbessert (z.B. durch den Abbau von Untergewicht und Nährstoffmangel)?
  • Berichtet der Patient ein besseres Allgemeinbefinden?

 

Wenn mehrere dieser Fragen mit Ja beantwortet werden können, kann dies ein wertvoller Hinweis darauf sein, dass die Therapie mit Revestive® erfolgreich verläuft. Wichtig ist das Gesamtbild des Darmversagens und seiner Folgen nicht aus den Augen zu verlieren – denn das Therapieziel ist letzten Endes den Patienten optimal zu versorgen und seine Lebensqualität zu verbessern.6

Pädiatrie

Revestive® ist für Patienten mit KDS ab dem Alter von 1 Jahr zugelassen.1 Die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) und deren AG Chronisches Darmversagen haben 2018 in einem Positionspapier den Einsatz von Teduglutid bei pädiatrischen Patienten (ab 1 Jahr) definiert.4

Lesen Sie jetzt die erste RW-Daten bei Kindern mit KDS nach: Download der Sonderpublikation

Download des Positionspapiers der GPGE

Hier können Sie herausfinden ob Ihr Patient für eine Therapie mit Revestive® in Frage kommt

Download Dokumentation vor/während/nach Therapie (Checkliste)

Mehr zum KDS bei Kindern finden Sie hier
 

Studien

STEPS5

  • Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie an 86 Patienten mit KDS-DV und Abhängigkeit von parenteraler Ernährung (PE) an mindestens 3 Tagen pro Woche und seit ≥ 12 aufeinander folgenden Monaten vor dem Beginn der Studie.
  • Die Patienten wurden für 24 Wochen auf 0,05 mg/kg/Tag Teduglutid (n=43) oder Placebo (n=43) randomisiert.
  • Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war der Anteil an Patienten, die sowohl in Woche 20 als auch in Woche 24 eine Verringerung von ≥ 20 % des wöchentlichen PE-Volumens im Vergleich zur Baseline erreichten.

63 % der Teduglutid-Patienten erreichten eine Verringerung des wöchentlichen PE-Volumens um ≥ 20 %
Die Vollpublikation finden Sie unter Pubmed.

 

STEPS 211

  • Eine 2-jährige, unverblindete, multizentrische Verlängerungsstudie der Studie STEPS
  • Insgesamt 88 Patienten nahmen an der Verlängerungsstudie teil, in der alle Patienten bis zu 2 weitere Jahre lang einmal täglich 0,05 mg/kg Körpergewicht Teduglutid erhielten: 76 Patienten aus STEPS (37 unter Revestive, 39 unter Placebo) und 12 in STEPS aufgenommene, aber nicht randomisierte Patienten.
  • Primäres Studienziel war die langfristige Verträglichkeit und Wirksamkeit von Teduglutid.

Von den Patienten, die eine 30-monatige Behandlung abgeschlossen haben, erreichten+:

  • 33 % eine vollständige Unabhängigkeit von der PE (10/30)
  • 60 % 3 oder mehr Tage pro Woche ohne PE (18/30)
  • 70 % 1 oder mehrere Tage pro Woche ohne PE (21/30)

+ Analyse der Personen, die die Studie abgeschlossen haben. Bitte beachten Sie, dass die Wirksamkeit in dieser Studie auf der Intent-to-Treat-Population basierte. Weitere randomisierte, kontrollierte klinische Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Zu den Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Reduzierung der PE-Tage pro Woche und die Anzahl der Patienten, die von der PE unabhängig wurden.
 

Die Vollpublikation finden Sie unter Pubmed

STEPS 312

  • 1-jährige, unverblindete Verlängerungsstudie von STEPS 1 und STEPS 2
  • 14 Patienten, von denen 13 die Studie abschlossen
  • Durchschnittliche Behandlungsdauer von 38,9 Wochen
  • Primäres Studienziel war die langfristige Verträglichkeit und Wirksamkeit von Teduglutid

Langzeit-Behandlung mit Teduglutid (≤ 42 Monate) war mit langanhaltender Wirksamkeit und einer kontinuierlichen Reduktion der PE assoziiert. Auch nach 3 Jahren konnten noch 2 Patienten von der PE befreit werden. Die Langzeitbehandlung mit Teduglutid war gut verträglich.

Die Vollpublikation finden Sie unter Pubmed

Mount Sinai – Real World Daten13

  • Eine US-amerikanische, monozentrische, retrospektive Analyse von prospektiv erhobenen Daten zu Patienten mit KDS-DV, die im Rahmen eines tertiären intestinalen Rehabilitationsprogramms mit Teduglutid im Zeitraum von 2009 bis 2015 behandelt wurden (n=18).
  • Von 2009 bis 2011 wurden Patienten in eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Studie aufgenommen, gefolgt von einer 2-jährigen Verlängerungsstudie. Alle Patienten des Zentrums, die Teduglutid erhielten, wurden in die Analyse einbezogen.

Routinedaten zeigten, dass Teduglutid-Patienten von der PE befreit werden können:

  • 61 % erreichten eine vollständige PE-Unabhängigkeit mit einer medianen Dauer von 10 Monaten (Zeitraum von 3 bis 36 Monaten) (11/18)
  • 89 % erreichten eine Reduzierung des medianen, wöchentlichen PE/IV-Volumens um 5,4 Liter (0 bis 16,8 l)

Die Vollpublikation finden Sie unter Pubmed

12-wöchigen Phase-3-Studie an Kindern – Zulassungsstudie14

  • Eine 12-wöchige, nicht-randomisierte, unverblindete, multizentrische Phase-3-Studie an Kindern von 1–17 Jahren mit Kurzdarmsyndrom und chronischem Darmversagen (KDS-DV)
  • 42 Patienten die 0,0125 mg/kg KG (n=8), 0,025 mg/kg KG (n=14), 0,05 mg/kg KG (n=15) Teduglutid oder Standardtherapie (n=5) über 12 Wochen erhielten.
  • 95 % der Patienten schlossen die Studie regulär nach 12 Wochen ab (40/42).
  • Wichtigste Endpunkte waren Sicherheit und Veränderung des Bedarfs an parenteraler Ernährung (Volumen, Kalorien, Stunden pro Tag, Unabhängigkeit von PE).

Teduglutid wurde im Allgemeinen gut vertragen. Unerwünschte Ereignisse waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt. Das allgemeine Sicherheitsprofil entsprach demjenigen der erwachsenen Population mit KDS.

Teduglutid reduzierte das PE-Volumen im Median um 25 % (1,3 l/Woche). 3 von 15 Patienten erreichten unter einmal täglich Teduglutid 0,05 mg/kg eine enterale Autonomie.

Die Vollpublikation finden Sie unter Pubmed
 

Lesen Sie auch die Publikation zur 24-wöchigen Phase-3-Studie an Kindern.

Lesen Sie auch die Publikation zur 24-wöchigen Phase-3-Studie an Kindern.

  1. Fachinformation Revestive® 5 mg Pulver und Lösungsmittel, aktueller Stand

  2. European Medicines Agency (EMA): European Medicines Agency recommends first medical treatment for patients with short bowel syndrome, Stand 2012

  3. Shin ED et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2005; 12: 63-71

  4. Jeppesen PB. J Nutr 2003; 133(11): 3721-3724

  5. Jeppesen PB et al. Gastroenterol 2012; 143(6): 1473-1481

  6. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. (DGEM): Klinische Ernährung in der Gastroenterologie (Teil 3): Chronisches Darmversagen. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 073/026. Aktuel Ernahrungsmed 2014; 39: e57–e71

  7. Jeppesen PB et al. Gut 2011; 60(7): 902-914

  8. Winkler MF et al. J Parenter Enteral Nutr 2014; 38(1 Suppl): 32S-37S

  9. Tee CT et al. Clin Exp Gastroenterol 2011; 4: 189–196

  10. Krawinkel MB et al. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(22-23): 409-415

  11. Schwartz LK et al. Clin Transl Gastroenterol 2016; 7(2): e142

  12. Seidner DL et al. Nutr Clin Pract 2018; 00: 1–8

  13. Lam K et al. J Parenter Enteral Nutr 2018; 42(1): 225-230

  14. Carter B et al. J Pediatr 2017; 181: 102-111.e5.

Revestive 1,25 mg / 5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Wirkstoff: Teduglutid, Analogon des Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2), hergestellt in E.-coli- Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.
Zusammensetzung: Eine Durchstechflasche enthält 1,25 mg bzw. 5 mg Teduglutid.

Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 1,25 mg bzw. 5 mg T eduglutid in 0,5 ml Lösung, entspr. einer Konzentration von 2,5 mg/ml bzw. 10 mg/ml.
Sonstige Bestandteile: Pulver: L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O. 5 mg zusätzl.: Natriumhydroxid/Salzsäure (zur pH-Wert- Einstellung). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete: Behandlung von Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit Kurzdarmsyndrom (KDS). Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase bef inden.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonst. Bestandteile oder das in Spuren vorhandene T etracyclin. Aktive oder vermutete Krebserkrankung (Malignität). Patienten mit einer anamnestisch bekannten malignen Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, einschließlich des hepatobiliären Systems und des Pankreas, in den vergangenen fünf Jahren.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Atemwegsinfektion, Kopfschmerzen, abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Erbrechen, Übelkeit, gastrointestinale Stomakomplikation, Reaktion an der Injektionsstelle. Häufig: Grippeähnliche Erkrankung, verminderter Appetit, Hyperhydratation, Angst, Insomnie, kongestive Herzinsuffizienz, Dyspnoe, Husten, kolorektaler Polyp, Kolonstenose, Blähungen, Darmobstruktion, Stenose des Ductus pancreaticus, Pankreatitis, Dünndarmstenose, (akute) Cholezystitis, peripheres Ödem. Gelegentlich: Synkope, Duodenumpolyp. Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit, Magenpolyp, Flüssigkeitsretention.

Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig.
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited, Dublin, Irland

Stand der Information: Mai 2020